निर्णायक संभावित अध्ययन: पीसीआर-आधारित रक्त सीटीडीएनए मिथाइलेशन तकनीक कोलोरेक्टल कैंसर के लिए एमआरडी निगरानी का एक नया युग खोलती है

हाल ही में, JAMA ऑन्कोलॉजी (IF 33.012) ने फ़ुडन यूनिवर्सिटी के कैंसर अस्पताल के प्रोफेसर कै गुओ-रिंग और शंघाई जिओ टोंग यूनिवर्सिटी स्कूल ऑफ मेडिसिन के रेनजी अस्पताल के प्रोफेसर वांग जिंग की टीम द्वारा एक महत्वपूर्ण शोध परिणाम [1] प्रकाशित किया। KUNYUAN जीवविज्ञान के साथ सहयोग: "ट्यूमर डीएनए प्रसारित करने के माध्यम से चरण I से III कोलोरेक्टल कैंसर के लिए आणविक अवशिष्ट रोग और जोखिम स्तरीकरण का प्रारंभिक पता लगाना मिथाइलेशन और जोखिम स्तरीकरण)"। यह अध्ययन कोलोरेक्टल कैंसर की पुनरावृत्ति की भविष्यवाणी और पुनरावृत्ति की निगरानी के लिए पीसीआर-आधारित रक्त सीटीडीएनए मल्टीजीन मिथाइलेशन तकनीक को लागू करने वाला दुनिया का पहला बहुकेंद्रीय अध्ययन है, जो मौजूदा एमआरडी पहचान प्रौद्योगिकी विधियों की तुलना में अधिक लागत प्रभावी तकनीकी मार्ग और समाधान प्रदान करता है, जो अपेक्षित है। कोलोरेक्टल कैंसर की पुनरावृत्ति की भविष्यवाणी और निगरानी के नैदानिक ​​उपयोग में काफी सुधार करने के लिए, और रोगी के जीवित रहने और जीवन की गुणवत्ता में उल्लेखनीय सुधार करने के लिए। अध्ययन को पत्रिका और उसके संपादकों द्वारा भी अत्यधिक मूल्यांकन किया गया था, और इस अंक में एक प्रमुख अनुशंसा पत्र के रूप में सूचीबद्ध किया गया था, और स्पेन से प्रोफेसर जुआन रुइज़-बानोब्रे और संयुक्त राज्य अमेरिका से प्रोफेसर अजय गोयल को इसकी समीक्षा करने के लिए आमंत्रित किया गया था। इस अध्ययन की रिपोर्ट संयुक्त राज्य अमेरिका के अग्रणी बायोमेडिकल मीडिया जीनोमवेब द्वारा भी की गई थी।

कोलोरेक्टल कैंसर (सीआरसी) चीन में जठरांत्र संबंधी मार्ग का एक आम घातक ट्यूमर है। 2020 इंटरनेशनल एजेंसी फॉर रिसर्च ऑन कैंसर (आईएआरसी) के आंकड़ों से पता चलता है कि चीन में 555,000 नए मामले दुनिया के लगभग 1/3 के लिए जिम्मेदार हैं, चीन में सामान्य कैंसर की घटनाओं की दर दूसरे स्थान पर पहुंच गई है; 286,000 मौतें दुनिया की लगभग 1/3 मौतों के लिए होती हैं, जो चीन में कैंसर से होने वाली मौतों का पांचवां सबसे आम कारण है। चीन में मौत का पांचवां कारण. उल्लेखनीय है कि निदान किए गए रोगियों में, टीएनएम चरण I, II, III और IV क्रमशः 18.6%, 42.5%, 30.7% और 8.2% हैं। 80% से अधिक मरीज मध्य और अंतिम चरण में हैं, और उनमें से 44% में यकृत और फेफड़ों में एक साथ या हेट्रोक्रोनिक दूरवर्ती मेटास्टेस होते हैं, जो जीवित रहने की अवधि को गंभीर रूप से प्रभावित करते हैं, हमारे निवासियों के स्वास्थ्य को खतरे में डालते हैं और भारी सामाजिक और आर्थिक कारण बनते हैं। बोझ। राष्ट्रीय कैंसर केंद्र के आंकड़ों के अनुसार, चीन में कोलोरेक्टल कैंसर के इलाज की लागत में औसत वार्षिक वृद्धि लगभग 6.9% से 9.2% है, और निदान के एक वर्ष के भीतर रोगियों का व्यक्तिगत स्वास्थ्य व्यय 60% तक हो सकता है। पारिवारिक आय. कैंसर के मरीज़ इस बीमारी से पीड़ित हैं और भारी आर्थिक दबाव में भी हैं [2]।
कोलोरेक्टल कैंसर के नब्बे प्रतिशत घावों को शल्य चिकित्सा द्वारा हटाया जा सकता है, और जितनी जल्दी ट्यूमर का पता चलता है, रेडिकल सर्जिकल रीसेक्शन के बाद पांच साल की जीवित रहने की दर उतनी ही अधिक होती है, लेकिन रेडिकल रीसेक्शन के बाद समग्र पुनरावृत्ति दर अभी भी लगभग 30% है। चीनी आबादी में कोलोरेक्टल कैंसर की पांच साल की जीवित रहने की दर चरण I, II, III और IV के लिए क्रमशः 90.1%, 72.6%, 53.8% और 10.4% है।
न्यूनतम अवशिष्ट रोग (एमआरडी) कट्टरपंथी उपचार के बाद ट्यूमर की पुनरावृत्ति का एक प्रमुख कारण है। हाल के वर्षों में, ठोस ट्यूमर के लिए एमआरडी का पता लगाने की तकनीक तेजी से आगे बढ़ी है, और कई हेवीवेट अवलोकन और इंटरवेंशनल अध्ययनों ने पुष्टि की है कि पोस्टऑपरेटिव एमआरडी स्थिति कोलोरेक्टल कैंसर के पोस्टऑपरेटिव पुनरावृत्ति के जोखिम का संकेत दे सकती है। ctDNA परीक्षण में गैर-आक्रामक, सरल, तीव्र, उच्च नमूना पहुंच और ट्यूमर विविधता पर काबू पाने के फायदे हैं।
कोलन कैंसर के लिए अमेरिकी एनसीसीएन दिशानिर्देश और कोलोरेक्टल कैंसर के लिए चीनी सीएससीओ दिशानिर्देश दोनों बताते हैं कि कोलन कैंसर में पोस्टऑपरेटिव पुनरावृत्ति जोखिम निर्धारण और सहायक कीमोथेरेपी चयन के लिए, सीटीडीएनए परीक्षण चरण II वाले रोगियों के लिए सहायक उपचार निर्णयों में सहायता के लिए पूर्वानुमानित और पूर्वानुमानित जानकारी प्रदान कर सकता है। या III कोलन कैंसर। हालाँकि, अधिकांश मौजूदा अध्ययन उच्च-थ्रूपुट अनुक्रमण तकनीक (एनजीएस) पर आधारित सीटीडीएनए उत्परिवर्तन पर ध्यान केंद्रित करते हैं, जिसमें एक जटिल प्रक्रिया, लंबी लीड समय और उच्च लागत [3] है, जिसमें सामान्यीकरण की थोड़ी कमी और कैंसर रोगियों के बीच कम प्रसार है।
चरण III कोलोरेक्टल कैंसर के रोगियों के मामले में, एनजीएस-आधारित सीटीडीएनए गतिशील निगरानी की लागत एक यात्रा के लिए $10,000 तक होती है और दो सप्ताह तक की प्रतीक्षा अवधि की आवश्यकता होती है। इस अध्ययन में मल्टीजीन मिथाइलेशन परीक्षण, ColonAiQ® के साथ, मरीज़ लागत के दसवें हिस्से पर गतिशील ctDNA निगरानी कर सकते हैं और कम से कम दो दिनों में रिपोर्ट प्राप्त कर सकते हैं।
चीन में हर साल कोलोरेक्टल कैंसर के 560,000 नए मामलों के अनुसार, मुख्य रूप से चरण II-III कोलोरेक्टल कैंसर (अनुपात लगभग 70%) वाले नैदानिक ​​रोगियों में गतिशील निगरानी की अधिक तत्काल मांग होती है, फिर एमआरडी गतिशील निगरानी का बाजार आकार कोलोरेक्टल कैंसर हर साल लाखों लोगों तक पहुंचता है।
यह देखा जा सकता है कि शोध के परिणामों का महत्वपूर्ण वैज्ञानिक और व्यावहारिक महत्व है। बड़े पैमाने पर संभावित नैदानिक ​​​​अध्ययनों के माध्यम से, यह पुष्टि की गई है कि पीसीआर-आधारित रक्त ctDNA मल्टीजीन मिथाइलेशन तकनीक का उपयोग कोलोरेक्टल कैंसर की पुनरावृत्ति की भविष्यवाणी और संवेदनशीलता, समयबद्धता और लागत-प्रभावशीलता दोनों के साथ पुनरावृत्ति की निगरानी के लिए किया जा सकता है, जो अधिक कैंसर रोगियों को लाभ पहुंचाने के लिए सटीक दवा को बेहतर बनाता है। . यह अध्ययन KUNY द्वारा विकसित कोलोरेक्टल कैंसर के लिए एक बहु-जीन मिथाइलेशन परीक्षण, ColonAiQ® पर आधारित है, जिसके प्रारंभिक जांच और निदान में नैदानिक ​​अनुप्रयोग मूल्य की पुष्टि एक केंद्रीय नैदानिक ​​​​अध्ययन द्वारा की गई है।
गैस्ट्रोएंटरोलॉजी (IF33.88), 2021 में गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल रोगों के क्षेत्र में शीर्ष अंतरराष्ट्रीय पत्रिका, ने कुन्यान बायोलॉजिकल के साथ मिलकर फुडन यूनिवर्सिटी के झोंगशान अस्पताल, फुडन यूनिवर्सिटी के कैंसर अस्पताल और अन्य आधिकारिक चिकित्सा संस्थानों के बहुकेंद्रीय शोध परिणामों की सूचना दी, जिसकी पुष्टि हुई कोलोरेक्टल कैंसर की प्रारंभिक जांच और शीघ्र निदान में ColonAiQ® ChangeAiQ® का उत्कृष्ट प्रदर्शन, और शुरुआत में इसमें संभावित अनुप्रयोग का भी पता लगाया गया है। कोलोरेक्टल कैंसर के पूर्वानुमान की निगरानी।

जोखिम स्तरीकरण में सीटीडीएनए मिथाइलेशन के नैदानिक ​​​​अनुप्रयोग को और अधिक मान्य करने, उपचार निर्णयों का मार्गदर्शन करने और चरण I-III कोलोरेक्टल कैंसर में प्रारंभिक पुनरावृत्ति निगरानी के लिए, अनुसंधान टीम ने चरण I-III कोलोरेक्टल कैंसर वाले 299 रोगियों को शामिल किया, जिन्होंने कट्टरपंथी सर्जरी की और रक्त के नमूने एकत्र किए। प्रत्येक अनुवर्ती बिंदु (तीन महीने अलग) सर्जरी से पहले एक सप्ताह के भीतर, सर्जरी के एक महीने बाद, और गतिशील रक्त सीटीडीएनए परीक्षण के लिए पोस्टऑपरेटिव सहायक चिकित्सा में।
सबसे पहले, यह पाया गया कि सीटीडीएनए परीक्षण कोलोरेक्टल कैंसर के रोगियों में सर्जरी से पहले और सर्जरी के बाद की शुरुआत में ही पुनरावृत्ति के जोखिम का अनुमान लगा सकता है। प्रीऑपरेटिव सीटीडीएनए पॉजिटिव रोगियों में प्रीऑपरेटिव सीटीडीएनए-नेगेटिव रोगियों (22.0% > 4.7%) की तुलना में पोस्टऑपरेटिव पुनरावृत्ति की संभावना अधिक थी। प्रारंभिक पोस्टऑपरेटिव ctDNA परीक्षण में अभी भी पुनरावृत्ति जोखिम की भविष्यवाणी की गई थी: कट्टरपंथी उच्छेदन के एक महीने बाद, ctDNA पॉजिटिव रोगियों में नकारात्मक रोगियों की तुलना में पुनरावृत्ति होने की संभावना 17.5 गुना अधिक थी; टीम ने यह भी पाया कि संयुक्त ctDNA और CEA परीक्षण से पुनरावृत्ति (AUC=0.849) का पता लगाने में प्रदर्शन में थोड़ा सुधार हुआ, लेकिन अकेले ctDNA (AUC=0.839) परीक्षण की तुलना में अंतर महत्वपूर्ण नहीं था। अकेले ctDNA (AUC=) की तुलना में अंतर महत्वपूर्ण नहीं था। 0.839).
जोखिम कारकों के साथ संयुक्त क्लिनिकल स्टेजिंग वर्तमान में कैंसर रोगियों के जोखिम स्तरीकरण का मुख्य आधार है, और वर्तमान प्रतिमान में, बड़ी संख्या में रोगियों की पुनरावृत्ति अभी भी होती है [4], और अति-उपचार और बेहतर स्तरीकरण उपकरणों की तत्काल आवश्यकता है। क्लिनिक में उपचाराधीन मरीज सह-अस्तित्व में रहते हैं। इसके आधार पर, टीम ने चरण III कोलोरेक्टल कैंसर के रोगियों को नैदानिक ​​पुनरावृत्ति जोखिम मूल्यांकन (उच्च जोखिम (टी 4 / एन 2) और कम जोखिम (टी 1-3 एन 1)) और सहायक उपचार अवधि (3/6 महीने) के आधार पर विभिन्न उपसमूहों में वर्गीकृत किया। विश्लेषण में पाया गया कि सीटीडीएनए पॉजिटिव रोगियों के उच्च जोखिम वाले उपसमूह में रोगियों को छह महीने की सहायक चिकित्सा प्राप्त होने पर पुनरावृत्ति दर कम थी; सीटीडीएनए पॉजिटिव रोगियों के कम जोखिम वाले उपसमूह में, सहायक उपचार चक्र और रोगी परिणामों के बीच कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं था; जबकि सीटीडीएनए-नकारात्मक रोगियों में सीटीडीएनए-पॉजिटिव रोगियों की तुलना में काफी बेहतर रोग का निदान था और लंबी पोस्टऑपरेटिव पुनरावृत्ति-मुक्त अवधि (आरएफएस) थी; स्टेज I और कम जोखिम वाले स्टेज II कोलोरेक्टल कैंसर सभी ctDNA-नकारात्मक रोगियों में दो साल के भीतर कोई पुनरावृत्ति नहीं हुई; इसलिए, नैदानिक ​​​​विशेषताओं के साथ ctDNA के एकीकरण से जोखिम स्तरीकरण को और अधिक अनुकूलित करने और पुनरावृत्ति की बेहतर भविष्यवाणी करने की उम्मीद है।

चित्र 1. कोलोरेक्टल कैंसर की पुनरावृत्ति का शीघ्र पता लगाने के लिए POM1 पर प्लाज्मा ctDNA विश्लेषण
गतिशील ctDNA परीक्षण के आगे के परिणामों से पता चला कि निश्चित उपचार (रेडिकल सर्जरी + सहायक चिकित्सा के बाद) के बाद रोग पुनरावृत्ति निगरानी चरण के दौरान नकारात्मक ctDNA वाले रोगियों की तुलना में सकारात्मक गतिशील ctDNA परीक्षण वाले रोगियों में पुनरावृत्ति का जोखिम काफी अधिक था (चित्र 3ACD), और वह सीटीडीएनए इमेजिंग की तुलना में 20 महीने पहले तक ट्यूमर की पुनरावृत्ति का संकेत दे सकता है (चित्र 3बी), जिससे बीमारी की पुनरावृत्ति का शीघ्र पता लगाने और समय पर हस्तक्षेप की संभावना मिलती है।

चित्र 2. कोलोरेक्टल कैंसर की पुनरावृत्ति का पता लगाने के लिए अनुदैर्ध्य समूह पर आधारित सीटीडीएनए विश्लेषण

“कोलोरेक्टल कैंसर में बड़ी संख्या में ट्रांसलेशनल मेडिसिन अध्ययन इस अनुशासन का नेतृत्व करते हैं, विशेष रूप से सीटीडीएनए-आधारित एमआरडी परीक्षण पुनरावृत्ति जोखिम स्तरीकरण को सक्षम करने, उपचार निर्णयों का मार्गदर्शन करने और प्रारंभिक पुनरावृत्ति निगरानी को सक्षम करके कोलोरेक्टल कैंसर रोगियों के पोस्टऑपरेटिव प्रबंधन को बढ़ाने की काफी क्षमता प्रदर्शित करता है।

उत्परिवर्तन का पता लगाने की तुलना में डीएनए मिथाइलेशन को एक नए एमआरडी मार्कर के रूप में चुनने का लाभ यह है कि इसमें ट्यूमर के ऊतकों की संपूर्ण जीनोम अनुक्रमण जांच की आवश्यकता नहीं होती है, इसका उपयोग सीधे रक्त परीक्षण के लिए किया जाता है, और सामान्य से उत्पन्न होने वाले दैहिक उत्परिवर्तन का पता लगाने के कारण गलत-सकारात्मक परिणामों से बचा जाता है। ऊतक, सौम्य रोग, और क्लोनल हेमटोपोइजिस।
यह अध्ययन और अन्य संबंधित अध्ययन पुष्टि करते हैं कि सीटीडीएनए-आधारित एमआरडी परीक्षण चरण I-III कोलोरेक्टल कैंसर की पुनरावृत्ति के लिए सबसे महत्वपूर्ण स्वतंत्र जोखिम कारक है और इसका उपयोग सहायक चिकित्सा के "वृद्धि" और "डाउनग्रेडिंग" सहित उपचार निर्णयों को निर्देशित करने में मदद के लिए किया जा सकता है। चरण I-III कोलोरेक्टल कैंसर के लिए सर्जरी के बाद पुनरावृत्ति के लिए एमआरडी सबसे महत्वपूर्ण स्वतंत्र जोखिम कारक है।
एमआरडी का क्षेत्र एपिजेनेटिक्स (डीएनए मिथाइलेशन और फ्रैग्मेंटोमिक्स) और जीनोमिक्स (अल्ट्रा-डीप लक्षित अनुक्रमण या संपूर्ण जीनोम अनुक्रमण) पर आधारित कई नवीन, अत्यधिक संवेदनशील और विशिष्ट परीक्षणों के साथ तेजी से विकसित हो रहा है। हम उम्मीद करते हैं कि ColonAiQ® बड़े पैमाने पर नैदानिक ​​​​अध्ययन आयोजित करना जारी रखेगा और एमआरडी परीक्षण का एक नया संकेतक बन सकता है जो पहुंच, उच्च प्रदर्शन और सामर्थ्य को जोड़ता है और नियमित नैदानिक ​​​​अभ्यास में व्यापक रूप से उपयोग किया जा सकता है।
संदर्भ
[1] मो एस, ये एल, वांग डी, हान एल, झोउ एस, वांग एच, दाई डब्ल्यू, वांग वाई, लुओ डब्ल्यू, वांग आर, जू वाई, कै एस, लियू आर, वांग जेड, कै जी। प्रारंभिक जांच सर्कुलेटिंग ट्यूमर डीएनए मिथाइलेशन के माध्यम से चरण I से III कोलोरेक्टल कैंसर के लिए आणविक अवशिष्ट रोग और जोखिम स्तरीकरण। जामा ओंकोल। 2023 अप्रैल 20.
[2] "चीनी आबादी में कोलोरेक्टल कैंसर रोग का बोझ: क्या यह हाल के वर्षों में बदल गया है? , चीनी जर्नल ऑफ एपिडेमियोलॉजी, वॉल्यूम। 41, क्रमांक 10, अक्टूबर 2020।
[3] ताराज़ोना एन, जिमेनो-वालिएंटे एफ, गैम्बार्डेला वी, एट अल। स्थानीयकृत कोलन कैंसर में न्यूनतम अवशिष्ट रोग पर नज़र रखने के लिए सर्कुलेटिंग-ट्यूमर डीएनए की अगली पीढ़ी के अनुक्रमण को लक्षित किया गया। ऐन ओंकोल. 1 नवंबर 2019;30(11):1804-1812।
[4] तैयब जे, आंद्रे टी, औक्लिन ई. गैर-मेटास्टैटिक कोलन कैंसर के लिए सहायक चिकित्सा को परिष्कृत करना, नए मानक और दृष्टिकोण। कैंसर ट्रीट रेव. 2019;75:1-11.