निर्णायक संभावित अध्ययन: पीसीआर-आधारित रक्त सीटीडीएनए मेथिलिकरण तकनीक कोलोरेक्टल कैंसर के लिए एमआरडी निगरानी का एक नया युग खोलती है

हाल ही में, JAMA ऑन्कोलॉजी (IF 33.012) ने एक महत्वपूर्ण शोध परिणाम प्रकाशित किया [1] फुदान विश्वविद्यालय के कैंसर अस्पताल से प्रो. कै गुओ-रिंग की टीम और शंघाई जिओ टोंग यूनिवर्सिटी स्कूल ऑफ मेडिसिन के रेन्जी अस्पताल से प्रो. वांग जिंग, में कुनयुआन बायोलॉजी के साथ सहयोग: "ट्यूमर डीएनए मिथाइलेशन और जोखिम स्तरीकरण के प्रसार के माध्यम से चरण I से III कोलोरेक्टल कैंसर के लिए आणविक अवशिष्ट रोग और जोखिम स्तरीकरण का प्रारंभिक पता लगाना"।यह अध्ययन कोलोरेक्टल कैंसर पुनरावृत्ति भविष्यवाणी और पुनरावृत्ति निगरानी के लिए पीसीआर-आधारित रक्त सीटीडीएनए मल्टीजेन मिथाइलेशन तकनीक को लागू करने वाला दुनिया का पहला बहुकेंद्रीय अध्ययन है, जो मौजूदा एमआरडी पहचान प्रौद्योगिकी विधियों की तुलना में अधिक लागत प्रभावी तकनीकी मार्ग और समाधान प्रदान करता है, जिसकी अपेक्षा की जाती है। कोलोरेक्टल कैंसर पुनरावृत्ति भविष्यवाणी और निगरानी के नैदानिक ​​उपयोग में काफी सुधार करने के लिए, और रोगी के अस्तित्व और जीवन की गुणवत्ता में काफी सुधार करने के लिए।पत्रिका और उसके संपादकों द्वारा अध्ययन का भी उच्च मूल्यांकन किया गया था, और इस अंक में एक प्रमुख सिफारिश पत्र के रूप में सूचीबद्ध किया गया था, और स्पेन के प्रोफेसर जुआन रुइज़-बानोब्रे और संयुक्त राज्य अमेरिका के प्रोफेसर अजय गोयल को इसकी समीक्षा करने के लिए आमंत्रित किया गया था।संयुक्त राज्य अमेरिका के एक प्रमुख बायोमेडिकल मीडिया, जेनोमवेब द्वारा भी अध्ययन की सूचना दी गई थी।

कोलोरेक्टल कैंसर (CRC) चीन में जठरांत्र संबंधी मार्ग का एक सामान्य घातक ट्यूमर है।2020 इंटरनेशनल एजेंसी फॉर रिसर्च ऑन कैंसर (IARC) के आंकड़े बताते हैं कि चीन में 555,000 नए मामले दुनिया के लगभग 1/3 के लिए जिम्मेदार हैं, चीन में सामान्य कैंसर के मामले में घटना दर दूसरे स्थान पर है;286,000 मौतें दुनिया का लगभग 1/3 हिस्सा हैं, जो चीन में कैंसर से होने वाली मौतों का पांचवां सबसे आम कारण है।चीन में मौत का पांचवां कारणउल्लेखनीय है कि निदान किए गए रोगियों में टीएनएम चरण I, II, III और IV क्रमशः 18.6%, 42.5%, 30.7% और 8.2% हैं।80% से अधिक रोगी मध्यम और देर के चरणों में हैं, और उनमें से 44% में यकृत और फेफड़ों के साथ-साथ या विषमकालिक दूर के मेटास्टेस हैं, जो जीवित रहने की अवधि को गंभीर रूप से प्रभावित करते हैं, हमारे निवासियों के स्वास्थ्य को खतरे में डालते हैं और भारी सामाजिक और आर्थिक कारण बनते हैं बोझ।नेशनल कैंसर सेंटर के आँकड़ों के अनुसार, चीन में कोलोरेक्टल कैंसर के उपचार की लागत में औसत वार्षिक वृद्धि लगभग 6.9% से 9.2% है, और निदान के एक वर्ष के भीतर रोगियों का व्यक्तिगत स्वास्थ्य व्यय 60% तक हो सकता है। पारिवारिक आय।कैंसर के मरीज इस बीमारी से पीड़ित हैं और भारी आर्थिक दबाव में भी हैं [2]।
कोलोरेक्टल कैंसर के नब्बे प्रतिशत घावों को शल्यचिकित्सा से हटाया जा सकता है, और जितनी जल्दी ट्यूमर का पता चलता है, रेडिकल सर्जिकल रिसेक्शन के बाद पांच साल की जीवित रहने की दर उतनी ही अधिक होती है, लेकिन रेडिकल रिसेक्शन के बाद समग्र पुनरावृत्ति दर अभी भी लगभग 30% है।चीनी आबादी में कोलोरेक्टल कैंसर की पांच साल की जीवित रहने की दर क्रमशः चरण I, II, III और IV के लिए 90.1%, 72.6%, 53.8% और 10.4% है।
न्यूनतम अवशिष्ट रोग (MRD) कट्टरपंथी उपचार के बाद ट्यूमर की पुनरावृत्ति का एक प्रमुख कारण है।हाल के वर्षों में, ठोस ट्यूमर के लिए एमआरडी का पता लगाने की तकनीक तेजी से उन्नत हुई है, और कई हेवीवेट अवलोकन और इंटरवेंशनल अध्ययनों ने पुष्टि की है कि पोस्टऑपरेटिव एमआरडी स्थिति कोलोरेक्टल कैंसर के पश्चात की पुनरावृत्ति के जोखिम का संकेत दे सकती है।ctDNA परीक्षण में उच्च नमूना पहुंच और ट्यूमर विषमता पर काबू पाने के साथ गैर-आक्रामक, सरल, तीव्र होने के फायदे हैं।
कोलन कैंसर के लिए यूएस एनसीसीएन दिशानिर्देश और कोलोरेक्टल कैंसर के लिए चीनी सीएससीओ दिशानिर्देश दोनों कहते हैं कि पोस्टऑपरेटिव पुनरावृत्ति जोखिम निर्धारण और कोलन कैंसर में सहायक कीमोथेरेपी चयन के लिए, सीटीडीएनए परीक्षण चरण II वाले रोगियों के लिए सहायक उपचार निर्णयों में सहायता के लिए रोगसूचक और भविष्य कहनेवाला जानकारी प्रदान कर सकता है। या III कोलन कैंसर।हालांकि, अधिकांश मौजूदा अध्ययन उच्च-थ्रूपुट अनुक्रमण तकनीक (NGS) पर आधारित ctDNA म्यूटेशन पर ध्यान केंद्रित करते हैं, जिसमें एक जटिल प्रक्रिया, लंबी समय सीमा और उच्च लागत [3] होती है, जिसमें सामान्यता की थोड़ी कमी और कैंसर रोगियों में कम प्रसार होता है।
स्टेज III कोलोरेक्टल कैंसर रोगियों के मामले में, NGS-आधारित ctDNA डायनेमिक मॉनिटरिंग की लागत एक सिंगल विज़िट के लिए $10,000 तक होती है और इसके लिए दो सप्ताह तक की प्रतीक्षा अवधि की आवश्यकता होती है।इस अध्ययन, ColonAiQ® में मल्टीजीन मिथाइलेशन टेस्ट के साथ, रोगी लागत के दसवें हिस्से में डायनेमिक ctDNA मॉनिटरिंग कर सकते हैं और कम से कम दो दिनों में एक रिपोर्ट प्राप्त कर सकते हैं।
प्रत्येक वर्ष चीन में कोलोरेक्टल कैंसर के 560,000 नए मामलों के अनुसार, मुख्य रूप से चरण II-III कोलोरेक्टल कैंसर (लगभग 70% अनुपात) वाले नैदानिक ​​​​रोगियों की गतिशील निगरानी के लिए अधिक तत्काल मांग है, फिर एमआरडी गतिशील निगरानी का बाजार आकार कोलोरेक्टल कैंसर हर साल लाखों लोगों तक पहुंचता है।
यह देखा जा सकता है कि शोध के परिणामों का महत्वपूर्ण वैज्ञानिक और व्यावहारिक महत्व है।बड़े पैमाने पर संभावित नैदानिक ​​अध्ययनों के माध्यम से, यह पुष्टि की गई है कि पीसीआर-आधारित रक्त सीटीडीएनए मल्टीजीन मिथाइलेशन तकनीक का उपयोग कोलोरेक्टल कैंसर पुनरावृत्ति भविष्यवाणी और पुनरावृत्ति निगरानी के लिए संवेदनशीलता, समयबद्धता और लागत-प्रभावशीलता दोनों के साथ किया जा सकता है, जिससे अधिक कैंसर रोगियों को लाभ पहुंचाने के लिए सटीक दवा सक्षम हो सके। .अध्ययन ColonAiQ® पर आधारित है, जो KUNY द्वारा विकसित कोलोरेक्टल कैंसर के लिए एक बहु-जीन मेथिलिकरण परीक्षण है, जिसके प्रारंभिक जांच और निदान में नैदानिक ​​अनुप्रयोग मूल्य की एक केंद्रीय नैदानिक ​​अध्ययन द्वारा पुष्टि की गई है।
गैस्ट्रोएंटरोलॉजी (IF33.88), 2021 में गैस्ट्रोइंटेस्टाइनल रोगों के क्षेत्र में शीर्ष अंतरराष्ट्रीय पत्रिका, फुडन विश्वविद्यालय के झोंगशान अस्पताल, फुडन विश्वविद्यालय के कैंसर अस्पताल और कुन्यान बायोलॉजिकल के संयोजन के साथ अन्य आधिकारिक चिकित्सा संस्थानों के बहु-केंद्र अनुसंधान परिणामों की सूचना दी, जिसने पुष्टि की प्रारंभिक जांच और कोलोरेक्टल कैंसर के शुरुआती निदान में ColonAiQ® ChangAiQ® का उत्कृष्ट प्रदर्शन, और शुरू में इसका पता लगाया गया यह कोलोरेक्टल कैंसर के पूर्वानुमान की निगरानी में संभावित अनुप्रयोग की भी पड़ताल करता है।

चरण I-III कोलोरेक्टल कैंसर में जोखिम स्तरीकरण, मार्गदर्शक उपचार निर्णयों और प्रारंभिक पुनरावृत्ति निगरानी में ctDNA मिथाइलेशन के नैदानिक ​​​​अनुप्रयोग को और अधिक मान्य करने के लिए, शोध दल में चरण I-III कोलोरेक्टल कैंसर वाले 299 रोगियों को शामिल किया गया, जिन्होंने कट्टरपंथी सर्जरी की और रक्त के नमूने एकत्र किए। प्रत्येक अनुवर्ती बिंदु (तीन महीने के अलावा) सर्जरी से पहले एक सप्ताह के भीतर, सर्जरी के एक महीने बाद, और गतिशील रक्त ctDNA परीक्षण के लिए पोस्टऑपरेटिव एडजुवेंट थेरेपी में।
सबसे पहले, यह पाया गया कि ctDNA परीक्षण कोलोरेक्टल कैंसर रोगियों में पुनरावृत्ति के जोखिम की भविष्यवाणी कर सकता है, पूर्व और पश्चात दोनों में।प्रीऑपरेटिव सीटीडीएनए-पॉजिटिव मरीजों में प्रीऑपरेटिव सीटीडीएनए-नेगेटिव मरीजों (22.0%> 4.7%) की तुलना में पोस्टऑपरेटिव पुनरावृत्ति की संभावना अधिक थी।प्रारंभिक पोस्टऑपरेटिव ctDNA परीक्षण ने अभी भी पुनरावृत्ति जोखिम की भविष्यवाणी की है: कट्टरपंथी लकीर के एक महीने बाद, ctDNA पॉजिटिव रोगियों में नकारात्मक रोगियों की तुलना में 17.5 गुना अधिक होने की संभावना थी;टीम ने यह भी पाया कि संयुक्त ctDNA और CEA परीक्षण पुनरावृत्ति (AUC = 0.849) का पता लगाने में थोड़ा बेहतर प्रदर्शन करते हैं, लेकिन यह अंतर ctDNA (AUC = 0.839) अकेले परीक्षण की तुलना में महत्वपूर्ण नहीं था। यह अंतर अकेले ctDNA (AUC =) की तुलना में महत्वपूर्ण नहीं था। 0.839)।
जोखिम कारकों के साथ संयुक्त क्लिनिकल स्टेजिंग वर्तमान में कैंसर रोगियों के जोखिम स्तरीकरण का मुख्य आधार है, और वर्तमान प्रतिमान में, बड़ी संख्या में रोगियों की अभी भी पुनरावृत्ति होती है [4], और अति-उपचार और बेहतर स्तरीकरण उपकरणों की तत्काल आवश्यकता है। क्लिनिक में उपचाराधीन सह-अस्तित्व।इसके आधार पर, टीम ने नैदानिक ​​पुनरावृत्ति जोखिम मूल्यांकन (उच्च जोखिम (T4/N2) और कम जोखिम (T1-3N1)) और सहायक उपचार अवधि (3/6 महीने) के आधार पर चरण III कोलोरेक्टल कैंसर वाले रोगियों को विभिन्न उपसमूहों में वर्गीकृत किया।विश्लेषण में पाया गया कि ctDNA पॉजिटिव रोगियों के उच्च जोखिम वाले उपसमूह में छह महीने की सहायक चिकित्सा प्राप्त करने पर पुनरावृत्ति दर कम थी;सीटीडीएनए पॉजिटिव रोगियों के कम जोखिम वाले उपसमूह में सहायक उपचार चक्र और रोगी परिणामों के बीच कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं था;जबकि ctDNA-नकारात्मक रोगियों में ctDNA-सकारात्मक रोगियों की तुलना में काफी बेहतर रोग का निदान था और एक लंबी पोस्टऑपरेटिव पुनरावृत्ति-मुक्त अवधि (RFS);चरण I और कम जोखिम वाला चरण II कोलोरेक्टल कैंसर सभी ctDNA-नकारात्मक रोगियों में दो वर्षों के भीतर कोई पुनरावृत्ति नहीं हुई;इसलिए, क्लिनिकल विशेषताओं के साथ ctDNA के एकीकरण से जोखिम स्तरीकरण को और अधिक अनुकूलित करने और पुनरावृत्ति की बेहतर भविष्यवाणी करने की उम्मीद है।

चित्रा 1. कोलोरेक्टल कैंसर पुनरावृत्ति का शीघ्र पता लगाने के लिए पीओएम1 पर प्लाज्मा सीटीडीएनए विश्लेषण
डायनेमिक ctDNA परीक्षण के आगे के परिणामों से पता चला कि निश्चित उपचार (रेडिकल सर्जरी + एडजुवेंट थेरेपी के बाद) (चित्र 3ACD) के बाद रोग पुनरावृत्ति निगरानी चरण के दौरान नकारात्मक ctDNA वाले रोगियों की तुलना में सकारात्मक गतिशील ctDNA परीक्षण वाले रोगियों में पुनरावृत्ति का जोखिम काफी अधिक था। और यह कि सीटीडीएनए इमेजिंग (चित्रा 3बी) की तुलना में 20 महीने पहले तक ट्यूमर पुनरावृत्ति का संकेत दे सकता है, जिससे बीमारी की पुनरावृत्ति और समय पर हस्तक्षेप की शीघ्र पहचान की संभावना की पेशकश की जा सकती है।

चित्रा 2. कोलोरेक्टल कैंसर पुनरावृत्ति का पता लगाने के लिए अनुदैर्ध्य पलटन पर आधारित सीटीडीएनए विश्लेषण

"कोलोरेक्टल कैंसर में बड़ी संख्या में ट्रांसलेशनल मेडिसिन अध्ययन अनुशासन का नेतृत्व करते हैं, विशेष रूप से सीटीडीएनए-आधारित एमआरडी परीक्षण पुनरावृत्ति जोखिम स्तरीकरण को सक्षम करके, उपचार के निर्णयों को निर्देशित करने और शीघ्र पुनरावृत्ति निगरानी को सक्षम करके कोलोरेक्टल कैंसर रोगियों के पोस्टऑपरेटिव प्रबंधन को बढ़ाने की बड़ी क्षमता प्रदर्शित करता है।

डीएनए मेथिलिकरण को उत्परिवर्तन का पता लगाने के बजाय एक उपन्यास एमआरडी मार्कर के रूप में चुनने का लाभ यह है कि इसमें ट्यूमर के ऊतकों की पूरी जीनोम अनुक्रमण स्क्रीनिंग की आवश्यकता नहीं होती है, सीधे रक्त परीक्षण के लिए उपयोग किया जाता है, और सामान्य से उत्पन्न होने वाले दैहिक उत्परिवर्तन का पता लगाने के कारण झूठे-सकारात्मक परिणामों से बचा जाता है। ऊतक, सौम्य रोग और क्लोनल हेमटोपोइजिस।
यह अध्ययन और अन्य संबंधित अध्ययन इस बात की पुष्टि करते हैं कि ctDNA- आधारित MRD परीक्षण चरण I-III कोलोरेक्टल कैंसर की पुनरावृत्ति के लिए सबसे महत्वपूर्ण स्वतंत्र जोखिम कारक है और इसका उपयोग सहायक उपचार के "वृद्धि" और "डाउनग्रेडिंग" सहित उपचार निर्णयों में मदद करने के लिए किया जा सकता है। चरण I-III कोलोरेक्टल कैंसर के लिए सर्जरी के बाद पुनरावृत्ति के लिए MRD सबसे महत्वपूर्ण स्वतंत्र जोखिम कारक है।
एमआरडी का क्षेत्र एपिजेनेटिक्स (डीएनए मेथिलिकरण और फ्रैगमेंटोमिक्स) और जीनोमिक्स (अल्ट्रा-डीप टार्गेटेड सीक्वेंसिंग या संपूर्ण जीनोम सीक्वेंसिंग) पर आधारित कई नवीन, अत्यधिक संवेदनशील और विशिष्ट जांचों के साथ तेजी से विकसित हो रहा है।हम उम्मीद करते हैं कि ColonAiQ® बड़े पैमाने पर नैदानिक ​​अध्ययन आयोजित करना जारी रखता है और एमआरडी परीक्षण का एक नया संकेतक बन सकता है जो पहुंच, उच्च प्रदर्शन और सामर्थ्य को जोड़ता है और नियमित नैदानिक ​​​​अभ्यास में व्यापक रूप से उपयोग किया जा सकता है।
संदर्भ
[1] मो एस, ये एल, वांग डी, हान एल, झोउ एस, वांग एच, दाई डब्ल्यू, वांग वाई, लुओ डब्ल्यू, वांग आर, जू वाई, कै एस, लियू आर, वांग जेड, कै जी। अर्ली डिटेक्शन परिसंचारी ट्यूमर डीएनए मिथाइलेशन के माध्यम से स्टेज I से III कोलोरेक्टल कैंसर के लिए आणविक अवशिष्ट रोग और जोखिम स्तरीकरण।जामा ओंकोल।2023 अप्रैल 20।
[2] "चीनी आबादी में कोलोरेक्टल कैंसर रोग का बोझ: क्या यह हाल के वर्षों में बदल गया है?, चाइनीज जर्नल ऑफ एपिडेमियोलॉजी, वॉल्यूम।41, नंबर 10, अक्टूबर 2020।
[3] ताराज़ोना एन, गिमेनो-वैलिएंट एफ, गैम्बार्डेला वी, एट अल।स्थानीयकृत बृहदान्त्र कैंसर में न्यूनतम अवशिष्ट रोग पर नज़र रखने के लिए परिसंचारी-ट्यूमर डीएनए की अगली पीढ़ी के अनुक्रमण को लक्षित किया।ऐन ओंकोल।1 नवंबर, 2019;30(11):1804-1812।
[4] तैयब जे, आंद्रे टी, औक्लिन ई। गैर-मेटास्टैटिक कोलन कैंसर के लिए सहायक चिकित्सा को परिष्कृत करना, नए मानक और दृष्टिकोण।कैंसर ट्रीट रेव. 2019;75:1-11.