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नैट मेड | कोलोरेक्टल कैंसर के एकीकृत ट्यूमर, प्रतिरक्षा और माइक्रोबियल परिदृश्य के मानचित्रण के लिए एक बहु-ओमिक्स दृष्टिकोण प्रतिरक्षा प्रणाली के साथ माइक्रोबायोम की बातचीत को प्रकट करता है
हालाँकि हाल के वर्षों में प्राथमिक कोलन कैंसर के लिए बायोमार्कर का बड़े पैमाने पर अध्ययन किया गया है, लेकिन वर्तमान नैदानिक दिशा-निर्देश केवल ट्यूमर-लिम्फ नोड-मेटास्टेसिस स्टेजिंग और डीएनए मिसमैच रिपेयर (एमएमआर) दोष या माइक्रोसैटेलाइट अस्थिरता (एमएसआई) का पता लगाने (मानक पैथोलॉजी परीक्षण के अलावा) पर निर्भर करते हैं ताकि उपचार संबंधी सिफारिशें निर्धारित की जा सकें। शोधकर्ताओं ने कैंसर जीनोम एटलस (टीसीजीए) कोलोरेक्टल कैंसर कोहोर्ट और रोगी के जीवित रहने में जीन अभिव्यक्ति-आधारित प्रतिरक्षा प्रतिक्रियाओं, माइक्रोबियल प्रोफाइल और ट्यूमर स्ट्रोमा के बीच संबंध की कमी देखी है।
जैसे-जैसे अनुसंधान आगे बढ़ा है, प्राथमिक कोलोरेक्टल कैंसर की मात्रात्मक विशेषताओं, जिसमें कैंसर की कोशिकीय, प्रतिरक्षा, स्ट्रोमल या माइक्रोबियल प्रकृति शामिल है, के नैदानिक परिणामों के साथ महत्वपूर्ण रूप से सहसंबंधित होने की सूचना मिली है, लेकिन अभी भी इस बात की समझ सीमित है कि उनकी अंतःक्रियाएं रोगी के परिणामों को कैसे प्रभावित करती हैं।
फेनोटाइपिक जटिलता और परिणाम के बीच के संबंध को समझने के लिए, कतर में सिड्रा इंस्टीट्यूट ऑफ मेडिकल रिसर्च के शोधकर्ताओं की एक टीम ने हाल ही में एक एकीकृत स्कोर (mICRoScore) विकसित और मान्य किया है जो माइक्रोबायोम विशेषताओं और प्रतिरक्षा अस्वीकृति स्थिरांक (ICR) को मिलाकर अच्छे जीवित रहने की दर वाले रोगियों के समूह की पहचान करता है। टीम ने प्राथमिक कोलोरेक्टल कैंसर के 348 रोगियों के ताजा जमे हुए नमूनों का व्यापक जीनोमिक विश्लेषण किया, जिसमें ट्यूमर के आरएनए अनुक्रमण और मिलान किए गए स्वस्थ कोलोरेक्टल ऊतक, पूरे एक्सोम अनुक्रमण, गहरे टी-सेल रिसेप्टर और 16 एस बैक्टीरियल आरआरएनए जीन अनुक्रमण शामिल थे, जो माइक्रोबायोम को और अधिक स्पष्ट करने के लिए पूरे ट्यूमर जीनोम अनुक्रमण द्वारा पूरक थे। अध्ययन नेचर मेडिसिन में "कोलन कैंसर का एक एकीकृत ट्यूमर, प्रतिरक्षा और माइक्रोबायोम एटलस" के रूप में प्रकाशित हुआ था।
नेचर मेडिसिन में प्रकाशित लेख
एसी-आईसीएएम अवलोकन
शोधकर्ताओं ने ताजा जमे हुए ट्यूमर के नमूनों का विश्लेषण करने के लिए एक ऑर्थोगोनल जीनोमिक प्लेटफ़ॉर्म का इस्तेमाल किया और बिना सिस्टमिक थेरेपी के कोलन कैंसर के हिस्टोलॉजिक निदान वाले रोगियों से आसन्न स्वस्थ कोलन ऊतक (ट्यूमर-सामान्य जोड़े) का मिलान किया। पूरे-एक्सोम अनुक्रमण (WES), RNA-seq डेटा गुणवत्ता नियंत्रण और समावेशन मानदंड स्क्रीनिंग के आधार पर, 348 रोगियों से जीनोमिक डेटा को बनाए रखा गया और 4.6 वर्षों के औसत अनुवर्ती के साथ डाउनस्ट्रीम विश्लेषण के लिए उपयोग किया गया। शोध दल ने इस संसाधन का नाम सिड्रा-LUMC AC-ICAM रखा: प्रतिरक्षा-कैंसर-माइक्रोबायोम इंटरैक्शन के लिए एक मानचित्र और मार्गदर्शिका (चित्र 1)।
आईसीआर का उपयोग करके आणविक वर्गीकरण
निरंतर कैंसर प्रतिरक्षा निगरानी के लिए प्रतिरक्षा आनुवंशिक मार्करों के एक मॉड्यूलर सेट को कैप्चर करके, जिसे अस्वीकृति का प्रतिरक्षा स्थिरांक (ICR) कहा जाता है, अनुसंधान दल ने मेलेनोमा, मूत्राशय कैंसर और स्तन कैंसर सहित विभिन्न कैंसर प्रकारों को कवर करने वाले 20-जीन पैनल में संघनित करके ICR को अनुकूलित किया। ICR को स्तन कैंसर सहित विभिन्न प्रकार के कैंसर में इम्यूनोथेरेपी प्रतिक्रिया से भी जोड़ा गया है।
सबसे पहले, शोधकर्ताओं ने AC-ICAM समूह के ICR हस्ताक्षर को मान्य किया, समूह को तीन समूहों/प्रतिरक्षा उपप्रकारों में वर्गीकृत करने के लिए ICR जीन-आधारित सह-वर्गीकरण दृष्टिकोण का उपयोग किया: उच्च ICR (गर्म ट्यूमर), मध्यम ICR और कम ICR (ठंडे ट्यूमर) (चित्र 1b)। शोधकर्ताओं ने सर्वसम्मति आणविक उपप्रकारों (CMS) से जुड़ी प्रतिरक्षा प्रवृत्ति को चिह्नित किया, जो कोलन कैंसर का एक ट्रांसक्रिप्टोम-आधारित वर्गीकरण है। CMS श्रेणियों में CMS1/प्रतिरक्षा, CMS2/कैनोनिकल, CMS3/मेटाबोलिक और CMS4/मेसेनकाइमल शामिल थे। विश्लेषण से पता चला कि सभी CMS उपप्रकारों में ICR स्कोर कुछ कैंसर कोशिका मार्गों के साथ नकारात्मक रूप से सहसंबद्ध थे, और केवल CMS4 ट्यूमर में प्रतिरक्षा दमनकारी और स्ट्रोमल-संबंधित मार्गों के साथ सकारात्मक सहसंबंध देखे गए थे।
सभी सीएमएस में, प्राकृतिक किलर (एनके) कोशिका और टी कोशिका उपसमूहों की प्रचुरता आईसीआर उच्च प्रतिरक्षा उपप्रकारों में सबसे अधिक थी, अन्य ल्यूकोसाइट उपसमूहों में अधिक परिवर्तनशीलता के साथ (चित्र 1 सी)। आईसीआर प्रतिरक्षा उपप्रकारों में अलग-अलग ओएस और पीएफएस थे, जिसमें आईसीआर में निम्न से उच्च तक प्रगतिशील वृद्धि हुई (चित्र 1 डी), जो कोलोरेक्टल कैंसर में आईसीआर की रोगसूचक भूमिका को मान्य करता है।
चित्र 1. एसी-आईसीएएम अध्ययन डिजाइन, प्रतिरक्षा-संबंधी जीन हस्ताक्षर, प्रतिरक्षा और आणविक उपप्रकार और उत्तरजीविता।
आईसीआर ट्यूमर-समृद्ध, क्लोन रूप से प्रवर्धित टी कोशिकाओं को पकड़ता है
ट्यूमर ऊतक में घुसपैठ करने वाली टी कोशिकाओं की केवल एक अल्पसंख्यक को ट्यूमर एंटीजन (10% से कम) के लिए विशिष्ट बताया गया है। इसलिए, अधिकांश इंट्रा-ट्यूमर टी कोशिकाओं को बायस्टैंडर टी कोशिकाओं (बायस्टैंडर टी कोशिकाओं) के रूप में संदर्भित किया जाता है। उत्पादक टीसीआर के साथ पारंपरिक टी कोशिकाओं की संख्या के साथ सबसे मजबूत सहसंबंध स्ट्रोमल सेल और ल्यूकोसाइट उप-जनसंख्या (आरएनए-सीक्यू द्वारा पता लगाया गया) में देखा गया था, जिसका उपयोग टी सेल उप-जनसंख्या (चित्र 2 ए) का अनुमान लगाने के लिए किया जा सकता है। आईसीआर क्लस्टर (समग्र और सीएमएस वर्गीकरण) में, प्रतिरक्षा एसईक्यू टीसीआर की उच्चतम क्लोनलिटी आईसीआर-उच्च और सीएमएस उपप्रकार सीएमएस1/प्रतिरक्षा समूहों (चित्र 2 सी) में देखी गई, जिसमें आईसीआर-उच्च ट्यूमर का उच्चतम अनुपात था। संपूर्ण ट्रांसक्रिप्टोम (18,270 जीन) का उपयोग करते हुए, छह ICR जीन (IFNG, STAT1, IRF1, CCL5, GZMA, और CXCL10) TCR प्रतिरक्षा SEQ क्लोनलिटी (चित्र 2d) के साथ सकारात्मक रूप से जुड़े शीर्ष दस जीनों में से थे। इम्यूनोSEQ TCR क्लोनलिटी ट्यूमर-प्रतिक्रियाशील CD8+ मार्करों (चित्र 2f और 2g) का उपयोग करके देखे गए सहसंबंधों की तुलना में अधिकांश ICR जीनों के साथ अधिक मजबूती से सहसंबंधित है। निष्कर्ष में, उपरोक्त विश्लेषण से पता चलता है कि ICR हस्ताक्षर ट्यूमर-समृद्ध, क्लोन रूप से प्रवर्धित टी कोशिकाओं की उपस्थिति को दर्शाता है और इसके रोगसूचक निहितार्थों की व्याख्या कर सकता है।
चित्र 2. टीसीआर मेट्रिक्स और प्रतिरक्षा-संबंधी जीन, प्रतिरक्षा और आणविक उपप्रकारों के साथ सहसंबंध।
स्वस्थ और कोलन कैंसर ऊतकों में माइक्रोबायोम संरचना
शोधकर्ताओं ने 246 रोगियों से मिलान किए गए ट्यूमर और स्वस्थ बृहदान्त्र ऊतक से निकाले गए डीएनए का उपयोग करके 16S rRNA अनुक्रमण किया (चित्र 3a)। सत्यापन के लिए, शोधकर्ताओं ने अतिरिक्त 42 ट्यूमर नमूनों से 16S rRNA जीन अनुक्रमण डेटा का विश्लेषण किया, जिनमें विश्लेषण के लिए मिलान किए गए सामान्य डीएनए उपलब्ध नहीं थे। सबसे पहले, शोधकर्ताओं ने मिलान किए गए ट्यूमर और स्वस्थ बृहदान्त्र ऊतक के बीच वनस्पतियों की सापेक्ष प्रचुरता की तुलना की। स्वस्थ नमूनों की तुलना में ट्यूमर में क्लोस्ट्रीडियम परफ़्रिंजेंस में उल्लेखनीय वृद्धि हुई थी (चित्र 3a-3d)। ट्यूमर और स्वस्थ नमूनों के बीच अल्फा विविधता (एक ही नमूने में प्रजातियों की विविधता और प्रचुरता) में कोई महत्वपूर्ण अंतर नहीं था, और ICR-कम ट्यूमर की तुलना में ICR-उच्च ट्यूमर में माइक्रोबियल विविधता में मामूली कमी देखी गई।
माइक्रोबियल प्रोफाइल और नैदानिक परिणामों के बीच चिकित्सकीय रूप से प्रासंगिक संबंधों का पता लगाने के लिए, शोधकर्ताओं ने माइक्रोबायोम विशेषताओं की पहचान करने के लिए 16S rRNA जीन अनुक्रमण डेटा का उपयोग करने का लक्ष्य रखा जो उत्तरजीविता की भविष्यवाणी करते हैं। AC-ICAM246 में, शोधकर्ताओं ने एक OS कॉक्स रिग्रेशन मॉडल चलाया, जिसमें गैर-शून्य गुणांक (विभेदक मृत्यु दर जोखिम से जुड़े) के साथ 41 विशेषताओं का चयन किया गया, जिन्हें MBR क्लासिफायर कहा जाता है (चित्र 3f)।
इस प्रशिक्षण समूह (ICAM246) में, कम MBR स्कोर (MBR<0, कम MBR) मृत्यु के जोखिम (85%) में उल्लेखनीय कमी के साथ जुड़ा हुआ था। शोधकर्ताओं ने दो स्वतंत्र रूप से मान्य समूहों (ICAM42 और TCGA-COAD) में कम MBR (जोखिम) और लंबे समय तक OS के बीच संबंध की पुष्टि की। (चित्र 3) अध्ययन ने एंडोगैस्ट्रिक कोकी और MBR स्कोर के बीच एक मजबूत सहसंबंध दिखाया, जो ट्यूमर और स्वस्थ कोलन ऊतक में समान थे।
चित्र 3. ट्यूमर और स्वस्थ ऊतकों में माइक्रोबायोम और आईसीआर और रोगी के जीवित रहने के साथ संबंध।
निष्कर्ष
इस अध्ययन में इस्तेमाल किए गए मल्टी-ओमिक्स दृष्टिकोण से कोलोरेक्टल कैंसर में प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया के आणविक हस्ताक्षर का गहन पता लगाने और विश्लेषण करने में मदद मिलती है और माइक्रोबायोम और प्रतिरक्षा प्रणाली के बीच की बातचीत का पता चलता है। ट्यूमर और स्वस्थ ऊतकों की डीप टीसीआर सीक्वेंसिंग से पता चला कि आईसीआर का पूर्वानुमानात्मक प्रभाव ट्यूमर-समृद्ध और संभवतः ट्यूमर एंटीजन-विशिष्ट टी सेल क्लोन को पकड़ने की इसकी क्षमता के कारण हो सकता है।
AC-ICAM नमूनों में 16S rRNA जीन अनुक्रमण का उपयोग करके ट्यूमर माइक्रोबायोम संरचना का विश्लेषण करके, टीम ने मजबूत रोगनिरोधी मूल्य के साथ एक माइक्रोबायोम हस्ताक्षर (MBR जोखिम स्कोर) की पहचान की। हालाँकि यह हस्ताक्षर ट्यूमर के नमूनों से प्राप्त किया गया था, लेकिन स्वस्थ कोलोरेक्टम और ट्यूमर MBR जोखिम स्कोर के बीच एक मजबूत सहसंबंध था, जो यह सुझाव देता है कि यह हस्ताक्षर रोगियों की आंत माइक्रोबायोम संरचना को पकड़ सकता है। ICR और MBR स्कोर को मिलाकर, एक मल्टी-ओमिक स्टूडेंट बायोमार्कर की पहचान करना और उसे मान्य करना संभव था जो कोलन कैंसर के रोगियों में जीवित रहने की भविष्यवाणी करता है। अध्ययन का मल्टी-ओमिक डेटासेट कोलन कैंसर जीवविज्ञान को बेहतर ढंग से समझने और व्यक्तिगत चिकित्सीय दृष्टिकोण खोजने में मदद करने के लिए एक संसाधन प्रदान करता है।
पोस्ट करने का समय: जून-15-2023
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